一场悄然发生的技术革命，正在重塑整个生物医药的递送格局。通过在LNP表面精确修饰特异性靶向配体，研究人员正尝试为这枚已被证明安全有效的"核酸快递员"装上"分子GPS"，使其突破被动的肝脏富集模式，实现对特定细胞群——尤其是免疫细胞——的"主动精准制导"。而这一技术的成熟，正将科幻般的体内CAR-T（in vivo CAR-T）疗法以肉眼可见的速度推向临床现实。

要理解靶向LNP的革命意义，首先需要直视传统LNP的根本局限。静脉注射后，普通LNP会大量吸附血液中的载脂蛋白E（ApoE），继而通过低密度脂蛋白受体（LDLR）介导的内吞作用，被动且高度选择性地富集于肝脏。这一特性虽成就了转甲状腺素蛋白淀粉样变性、高胆固醇血症等肝脏疾病的精准治疗，却令肿瘤免疫、中枢神经系统和造血系统等领域的靶向递送举步维艰。

抗体偶联靶向LNP技术从底层逻辑上破解了这一困局。它将抗体的高特异性识别能力（"分子制导雷达"）与LNP强大的核酸装载与内体逃逸能力（"精密载荷舱"）有机融合。通过在LNP表面共价或非共价连接靶向特定细胞表面抗原的抗体（如抗CD3、CD4、CD5、CD7或CD8），这类"武装化"靶向LNP进入血液循环后，不再依赖被动吸附，而是主动识别并结合目标细胞，继而以受体介导的内吞途径高效入胞，将所载的mRNA、siRNA或质粒DNA精准释放至靶细胞胞质内，完成"最后一公里"的基因递送。

其意义不止于此：脱靶组织的递送大幅减少，意味着系统性毒性的显著降低；而靶细胞内的核酸浓度大幅提升，则直接带来了治疗效果的质的飞跃。

靶向LNP最令人振奋的应用，莫过于推动体内CAR-T（in vivo CAR-T）疗法从概念走向实践。要理解其革命性，必须先直面体外（ex vivo）CAR-T的现实困境。

当前所有FDA批准上市的CAR-T产品均基于自体T细胞的体外工程化：抽取患者血液→白细胞分离→体外病毒载体转导→大规模扩增（历时16至33天）→淋巴清除预处理→回输。这一流程不仅耗时耗力，单次治疗成本动辄高达百万元级别，且高度依赖专业GMP生产设施，导致全球大多数患者根本无法及时获得治疗。而异体（同种异体）CAR-T虽然解决了现货供应问题，却面临严峻的移植物抗宿主病（GvHD）风险，同样需要淋巴清除预处理。

体内CAR-T则代表着一场从"个性化定制"到"通用型现货药物"的范式革命。其核心思路极为优雅：通过静脉注射表面偶联靶向T细胞抗体（如抗CD3或抗CD8抗体）的LNP，将编码CAR结构的mRNA或质粒DNA直接递送至患者体内循环T细胞，在患者体内原位完成T细胞的基因工程化与功能激活，使其成为具备肿瘤靶向杀伤能力的CAR-T细胞。整个过程无需复杂的体外细胞操作，无需专用GMP设施，无需清淋预处理，治疗成本有望实现数量级的下降，真正有望让CAR-T疗法惠及大众。

▲体外（自体/异体）CAR-T细胞疗法与体内CAR-T细胞疗法的对比。图源：参考文献[1]

尽管前景令人振奋，靶向LNP的开发绝非简单的"积木拼接"。从传统LNP到真正意义上的精准靶向递送系统，研究者面临着三道高度专业化的技术壁垒：

• 偶联工艺与结构稳定性的精妙平衡：如何在不破坏LNP精细自组装结构、不引发纳米颗粒聚集的前提下，将抗体高效且定向地偶联至LNP表面？这对脂质配方中功能性PEG脂质（如含马来酰亚胺或叠氮基末端的DPPE-PEG）的密度、连接子（Linker）的化学设计，以及偶联反应条件均提出了苛刻要求。偶联方式需确保抗体的抗原结合域（Fab区）朝外且不被遮蔽，才能实现高效的靶细胞识别。
• 批次间一致性（CMC）的严苛挑战：引入大分子抗体后，LNP成为高度复杂的多组分体系。从实验室微量制备走向工业化规模放大时，粒径分布、表面Zeta电位、核酸包封率与抗体偶联效率的批间一致性，是通向临床申报（IND）的必答题，也是大多数研究团队卡关之处。
• 人原代T细胞——业界公认的"难转染硬骨头"：这是体内CAR-T开发链条上最棘手的障碍。人原代T细胞拥有高度活跃的先天免疫防御机制，会将外源核酸识别为"入侵信号"并迅速触发降解与炎症通路，天然排斥外源核酸的入胞。传统电转等物理方法虽可强行突破，却会造成严重的细胞活力损失，导致转染后T细胞表型改变、杀伤功能受损，严重制约体外功能验证与体内药效评估的可靠性。

面对原代免疫细胞转染难和肝外靶向递送门槛高的行业痛点，晟迪生物依托深厚的脂质纳米颗粒底层技术积累，正式推出 SDR9001 NeoLNP™ Ultra抗体偶联ctLNP试剂盒(人原代T细胞）。这款即用型靶向递送系统，采用全新的细胞靶向脂质纳米颗粒（ctLNP）技术平台，化身突破细胞屏障的"智能钥匙"，让科研人员能够从容驾驭人原代T细胞的高效基因递送。

四大核心技术优势，直击行业痛点：

• 极简操作，零损耗包封：无需昂贵的微流控设备。通过简便的移液器混合步骤，即可快速制备出粒径均一、包封率高的RNA-ctLNP复合物，大幅缩短制备时间，显著降低技术门槛。
• 突破性转染效率，跨越原代T细胞屏障：实验数据表明，人原代T细胞mRNA转染效率稳定在85%以上。通过流式细胞术（FCM）精确检测，CD3⁺总T细胞阳性率达94.5%，CD8⁺细胞毒性T细胞达95.4%，CD4⁺辅助性T细胞更高达97.3%，三大核心T细胞亚群全面覆盖。
• 超高细胞活力，打破"高效必高毒"的行业魔咒：高转染率往往以牺牲细胞活力为代价，但SDR9001打破了这一两难困局。其生物可降解脂质材料具有极低的细胞毒性，活化的人原代T细胞转染后相对存活率稳定维持在90%以上，对T细胞的自然增殖能力与抗原特异性杀伤功能的干扰降至最低，从根本上保障了下游功能实验与体内药效评估的可靠性。
• 广谱核酸兼容性，全场景适用：完整兼容mRNA、sgRNA（用于CRISPR编辑）、siRNA等多种核酸类型，广泛适用于CAR-T/TCR-T细胞构建与功能验证、靶点基因沉默筛选，以及肿瘤免疫学基础研究等多元化应用场景。

晟迪生物不仅提供标准化的早期研发试剂盒，更致力于成为核酸药物从基础科研到IND申报及临床转化全链条的坚实底盘。围绕不同组织器官与细胞类型的靶向递送需求，我们推出随管线阶段弹性升级的i-Core LNP™体内靶向递送解决方案，全面覆盖体内外核酸递送全场景：

• 抗体偶联ctLNP递送方案——精准靶向T细胞、B细胞等特定免疫细胞亚群
• 多肽偶联ctLNP递送方案——轻量化靶向策略，适合多类型细胞表面受体
• 脾脏靶向RNA-LNP递送方案——利用LNP组织分布特性，优先富集于脾脏免疫细胞
• 肺部靶向RNA-LNP递送方案——雾化或静脉给药途径，靶向肺部上皮及免疫细胞
• 肝脏靶向RNA-LNP递送方案——沿用经典ApoE吸附通路，高效靶向肝细胞
• 皮肤靶向RNA-LNP递送方案——适用于局部皮肤疾病及疫苗接种应用

本系列后续文章将持续聚焦靶向LNP领域的最新研究进展与技术突破，敬请关注！

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封面图来源：AI生成

参考文献：

[1] Li, YR., Zhu, Y., Halladay, T. et al. In vivo CAR engineering for immunotherapy. Nat Rev Immunol 25, 725–744 (2025). https://doi.org/10.1038/s41577-025-01174-1

关于晟迪生物

晟迪生物专注于以自主创新的纳米载体技术为核心，推动RNA疗法及其他合成生物学技术的创新研究与临床转化。公司建立了人工智能与合理实证驱动的全链条LNP递送技术解决方案（TLS），拥有核心脂质材料库、NeoLNP™系列试剂盒（干细胞/免疫细胞/动物体内RNA转染）和RNA序列设计模型，并成功开发了以肺部雾化吸入、皮肤局部给药为代表的i-Core LNP™肝外靶向RNA递送方案。

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• 常用细胞转染：SDR8006 NeoLNP™ 常用细胞RNA转染试剂盒
• 干细胞转染：SDR8008 NeoLNP™ 干细胞RNA转染试剂盒
• 免疫细胞系转染：SDR2006 NeoLNP™ 免疫细胞系RNA转染试剂盒
• 原代免疫细胞转染：SDR2008 NeoLNP™ 原代免疫细胞RNA转染试剂盒
• 人原代T细胞转染：SDR9001 NeoLNP™ Ultra抗体偶联ctLNP试剂盒(人原代T细胞）
• 动物系统转染：SDR8002 in vivo NeoLNP™ RNA系统转染试剂盒
• 动物局部转染：SDR8003 in vivo NeoLNP™ RNA局部转染试剂盒
• 动物肝脏靶向：SDR6002 in vivo NeoLNP™ 肝脏靶向RNA转染试剂盒
• 动物肺部靶向：SDR6005 in vivo NeoLNP™ 肺部靶向RNA转染试剂盒